藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求，對于在藥品的質(zhì)量和安全性有直接影響的所有工藝、人員、環(huán)境或設(shè)備，必須在限制范圍內(nèi)操作。這些限定范圍應(yīng)當由生產(chǎn)團隊直接控制，并且要有解決問題的對策。此外，對于藥品質(zhì)量和安全存在間接影響的生產(chǎn)或存儲工藝中的任何其它部分，也必須經(jīng)過可能的風險影響評估。

濕度貌似不是引發(fā)問題的明顯原因，或者不可能導(dǎo)致生產(chǎn)不合規(guī)，但事實上，濕度的確會造成這些后果。很多過程受到相對濕度水平的影響，導(dǎo)致生產(chǎn)工藝效率降低，可預(yù)測性降低，更容易生產(chǎn)出不合格產(chǎn)品。

濕度控制不當造成的一些常見問題有：

下圖顯示了相對濕度變化對于各種物料存儲的影響。注意，存儲不限于倉儲，還適用于在某個固定場所長期靜置存放的任何物料、物品或設(shè)備。所以要在制藥廠的設(shè)備和存儲環(huán)境下對此進行考慮。

圖1 相對濕度對靜置存放物料的影響。

要注意相對濕度（RH%）和溫度之間的關(guān)系，溫度變化也會影響相對濕度。比如，大幅降溫會造成水蒸氣凝結(jié)?；蛘哒f，如果表面溫度低于周圍空氣的露點溫度，低溫的表面便會冷凝。

各個生產(chǎn)區(qū)的濕度

若從另一個角度來看，需考慮固體藥劑生產(chǎn)相關(guān)區(qū)域的以下常見條件：

依據(jù)上表，若指定工藝和周圍區(qū)域保持在正確的相對濕度，那么正在生產(chǎn)的物料或者生產(chǎn)設(shè)備便不會存在濕度相關(guān)問題。

當然，特定工藝實際所需的相對濕度值取決于多種因素：

• 使用的物料及其等溫吸附線、吸濕性和水敏性。
• 生產(chǎn)空間本身：體積、建筑保溫隔熱、氣流控制、門、窗口或傳遞口數(shù)量、地理位置、氣候等。
• 標準操作程序和操作者行為：清潔周期、物料轉(zhuǎn)移程序等。
• 可能受到其它因素影響的GMP限制值。

因此，在所有生產(chǎn)區(qū)域，應(yīng)始終認真考慮濕度問題，不僅要符合正在生產(chǎn)的物料要求，而且要考慮到由于超出預(yù)期的相對濕度引起的、可能發(fā)生且使生產(chǎn)中斷的任何其它影響。

因此，藥品生產(chǎn)商需要自查的問題有：

• 我的設(shè)備中的相對濕度水平在所有環(huán)節(jié)超出GMP限制值了嗎？
• 如果超出了，持續(xù)了多長時間？恢復(fù)到限制值需要多長時間？
• 與限制值的偏差會造成什么影響，我需要對此采取應(yīng)對措施嗎？
• 恢復(fù)時間是固定的還是可變的？比如，采取有效的濕度控制，在干燥的冬季恢復(fù)較快，在潮濕時期恢復(fù)時間較長。

謹記上述幾點，如果您的生產(chǎn)區(qū)正遭遇濕度相關(guān)生產(chǎn)或質(zhì)量問題，請花時間自我發(fā)問。

• 可能原料藥（API）和制劑的產(chǎn)量沒有達到預(yù)期水平，流量過快或過緩，這取決于水分對物料的影響。
• 粉末或粗糙成粒樣品的休止角不是預(yù)期值，如果添加少量水能夠縮小粒料之間的間隙，那么水對于表面的靜電吸引會改變休止角，另一個跡象是流動特性可能已經(jīng)改變。
• 稱重一批原材料或成品時，可能導(dǎo)致水分含量變化而引起的重量變化嗎？這點可以通過參考稱重物料的等溫吸附線來判定。
• 是否有堵塞、結(jié)塊或其它的料倉、料箱、管道和工藝設(shè)備障礙跡象嗎？氣動輸送時間比預(yù)期長？是否有其他可能會造成堵塞的噪音和振動。 還要記住，氣動輸送系統(tǒng)的氣壓增加會影響系統(tǒng)中空氣的露點，而且溫度高于預(yù)期時，可能也會發(fā)生冷凝。
• 使用透濕容器包裝（塑料袋和半硬質(zhì)低密度聚乙烯（LDPE）自立袋包裝大容量注射液（LVP），以及低密度聚乙烯安瓶、藥瓶和藥水瓶）時，務(wù)必考慮較高濕度條件下成分的穩(wěn)定性。
• 水分可能會對化學品的穩(wěn)定性（比如一些抗生素可能會發(fā)生水解作用）和物理穩(wěn)定性（比如，溶解率可能改變）造成不良影響。含酯、酰胺、內(nèi)酯或內(nèi)酰胺等官能團的藥品，可能容易發(fā)生水解降解，這是一種常見的藥品降解現(xiàn)象。PLA和PLG聚酯等容易發(fā)生水解作用的很多聚合物，會在聚合物設(shè)備運轉(zhuǎn)中同時發(fā)生的隨機水解作用下降解。
• 考慮散裝物料和成品中水分的影響。

即使考慮到這些所有因素，也可能需要考慮采用更為激進的措施。或許您需要溯本求源并自我提問，“生產(chǎn)和存儲工藝的相對濕度水平是如何在研發(fā)階段確定的？”有時候，生產(chǎn)一種新藥品的環(huán)境條件采用的是已經(jīng)在制的類似現(xiàn)有藥品的條件，且基于以下假設(shè)：

1. 這些條件有效且已經(jīng)過實踐證明，兩種藥品之間不存在顯著的不同點。
2. 尤其是在現(xiàn)有生產(chǎn)區(qū)經(jīng)過改造用于一種新藥品生產(chǎn)的情況下，可用的暖通空調(diào)系統(tǒng)可以滿足這些條件。

存儲和倉儲

要盡力使環(huán)境與理想溫度和濕度條件一致，對環(huán)境控制并進行數(shù)據(jù)記錄。然而，溫度和濕度偏差很難避免，但是空調(diào)暖通自動控制和濕度控制系統(tǒng)將提高反饋和調(diào)節(jié)的效果，而且能根據(jù)歷史和趨勢數(shù)據(jù)，對這些重大偏差進行追蹤。

雖然小偏差可能不會造成顯著的影響，但是，需要考慮溫度或濕度偏差對于存儲的每種物品的影響。這是一項艱巨的任務(wù)，對于存放數(shù)百種甚至上千種不同存貨的倉庫來說，這是常見的。值得考慮的還有，將來可能會增加新物品，需要開展一定的評估。影響評估可能是一項龐大的任務(wù)。

使用自動數(shù)據(jù)記錄，更容易確保將溫度和濕度控制在規(guī)定范圍（比如22°C和50% R.H.）內(nèi)。

焓濕圖和濕度控制

可以采用不同的方法控制濕度，更準確地說，是嘗試控制濕度。

使用室外空氣通風——新風氣流的含濕量必須低于建筑內(nèi)空氣中的含濕量才有效，因此，此種方法受天氣變化和季節(jié)性條件的限制非常大。

在大多數(shù)情況下，我們不應(yīng)當使用未經(jīng)處理的室外空氣，因為它具有可變性。我們來看關(guān)于進入建筑或已存在于建筑中空氣的其它處理方式。

加熱——這能降低相對濕度，但不會改變絕對濕度，水蒸氣的量不變，露點也未改變。如果您需要加熱某個區(qū)域以達到舒適效果，這可能是一種合理的濕度控制策略，但是從能源方面講，可能費用相對昂貴。

冷卻——使用冷卻盤管將空氣的干球溫度降到露點溫度以下，再加熱之后，能夠降低相對濕度和絕對濕度。但是當溫度低于10°C時，效率會顯著降低。此外，冷卻盤管上會不可避免地形成冷凝，如果盤管腐蝕，還會導(dǎo)致維護問題。最后，潮濕條件是細菌和霉菌滋生的溫床，這在藥品生產(chǎn)環(huán)境中嚴禁出現(xiàn)。

干燥轉(zhuǎn)輪除濕——這能降低相對濕度和絕對濕度，還能降低露點，同時對溫度不會過度敏感（操作范圍在+40°C至-40°C）。與其它空氣處理方法相比，可以使用較小的風量，以達到節(jié)能效果。這種濕度控制方式使用非常靈活，可以考慮利用多種能源，比如燃氣、蒸汽、低壓熱水等，也可以利用可用的公用設(shè)施和廢熱。系統(tǒng)運轉(zhuǎn)時是干燥的，就能降低因潮濕條件引起的細菌滋生和維護可能性，進而延長設(shè)備的使用壽命。而且，這種濕度控制方法可以達到-70°C露點（對于某些敏感原料藥）。

結(jié)束語

憑借60多年在制藥行業(yè)和其他領(lǐng)域的生產(chǎn)經(jīng)驗，蒙特可以提供干燥除濕解決方案以及相關(guān)專業(yè)知識和支持，確保您的生產(chǎn)符合GMP規(guī)范。我們能夠提供可擴展系統(tǒng)，可以應(yīng)用到研發(fā)、試點工廠和正式量產(chǎn)的生產(chǎn)區(qū)中，確保您從生產(chǎn)測試和試驗直到滿負荷生產(chǎn)過程中對空氣參數(shù)進行控制，所投入的時間和工作能得到充分利用。

蒙特集團公司簡介

瑞典蒙特集團（Munters）是生產(chǎn)空氣處理機組設(shè)備和氣候環(huán)境控制系統(tǒng)的品牌廠家，可為農(nóng)業(yè)、工業(yè)、商業(yè)和實驗室實現(xiàn)溫濕度控制、通風換氣、超低排放和環(huán)境監(jiān)控，適用畜牧養(yǎng)殖、溫室種植、食品飲料、制藥工程、建筑廠房和數(shù)據(jù)中心等行業(yè)。特色空調(diào)系統(tǒng)有：工業(yè)轉(zhuǎn)輪除濕機、濕簾風機和降溫水簾等工業(yè)空氣加濕器、數(shù)據(jù)中心機房冷卻系統(tǒng)、VOCs沸石濃縮轉(zhuǎn)輪系統(tǒng)和煙氣除霧器。

蒙特集團在瑞典的斯德哥爾摩納斯達克證券交易所上市，事業(yè)部分為空氣處理、農(nóng)業(yè)、數(shù)據(jù)中心和除霧，全球員工3900名，遍布30多個國家地區(qū)。1970年代進入中國市場，1995年獨資成立蒙特空氣處理設(shè)備（北京）有限公司，現(xiàn)在北京、上海、廣州、武漢、江陰、東莞、香港設(shè)有工廠或機構(gòu)。

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